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Ｂ型肝炎病毒愈多　愈容易得肝癌？！

文／陳健弘醫師（台大醫學院臨床助理教授、台大醫院內科主治醫師）

　　Ｂ型肝炎患者容易併發「慢性肝炎、肝硬化、肝癌」三部曲。學理上，Ｂ肝三部曲的演變應該會與Ｂ型肝炎病毒的數量有關，可是過去一直缺乏嚴謹的流行病學實證資料。

台大公衛學院陳建仁教授最近發表在國際知名醫學期刊（JAMA）的一篇研究前瞻性地指出，對3653位Ｂ型肝炎帶原者做長期的追蹤發現，當HBV（Ｂ型肝炎病毒）DNA大於1萬copies/ml以上時，日後發生肝癌的機會較大，而且當HBV DNA量愈多，日後發生肝癌的風險愈高。

　　由此可知，HBV DNA的高低是肝癌發生與否的一個風險指標。或許大家會這樣想：為了降低肝癌的風險，最好把HBV DNA降得愈低愈好。不過，事情似乎沒有這麼單純。

什麼是HBV DNA？

　　由於Ｂ型肝炎病毒(簡稱HBV)是一個DNA病毒(DNA是一種遺傳物質)，所以醫學上常用HBV DNA來表示Ｂ型肝炎病毒的濃度。

Ｂ型肝炎感染途徑

　　Ｂ型肝炎病毒是經由血液或體液傳染的；帶有Ｂ型肝炎病毒的血液或體液進入體內，才會造成感染。這又分成兩種情況－－垂直感染和水平傳染。

１．垂直感染：垂直感染又稱為母子傳染，也就是說，如果媽媽是帶原者，那麼在生產時，就有可能將Ｂ型肝炎病毒傳染給小孩子。

２．水平感染：原本沒有Ｂ型肝炎的人，後因為接觸到遭受Ｂ型肝炎病毒感染或污染的血液或體液，因而受到感染；例如穿耳洞等情況。

Ｂ型肝炎的自然病程

　　人體在感染到Ｂ型肝炎以後發生了哪些事情。基本上，Ｂ型肝炎帶原者的自然病程可分為3階段：免疫容忍期、病毒廓清期、以及病毒殘留期。HBV DNA 的量也會隨著Ｂ型肝炎的自然病程而有所不同。

第１階段：免疫容忍期

　　舉例來說，如果是經由母體傳染而成為Ｂ型肝炎帶原者，通常在青春期之前都還處於「免疫容忍期」。在此階段，Ｂ型肝炎病毒會在患者的肝細胞內大量複製，通常病人的ｅ抗原是陽性的，而且HBV DNA的量相當的高。

　　但由於某些原因，此時人體的免疫系統尚不會去攻擊Ｂ型肝炎病毒，所以肝細胞受損情況尚不嚴重，血中GPT值通常為正常或只是輕微上升，在這個階段，尚不用治療。

第２階段：病毒廓清期

　　但不知什麼原因，大約在這病人20～40歲之間就轉入了「病毒廓清期」。此時人體的免疫系統開始發揮作用，對於Ｂ型肝炎病毒不再逆來順受，並企圖消滅住在肝細胞內的Ｂ肝病毒。

　　於是，此時臨床上可以見到GOT、GPT值上升，甚至有時會出現類似急性肝炎發作的現象。要是這時候免疫系統的奮鬥能夠成功的話，那麼ｅ抗原會消失，且ｅ抗體會出現，而Ｂ型肝炎病毒的活性將大為降低。只可惜人體的免疫系統無法徹底清除Ｂ型肝炎病毒，仍然會有殘存的病毒留在肝臟內，所以這個病人仍然為Ｂ型肝炎帶原者。

　　另一個情況是，此時病人的免疫系統無法有效的壓制病毒，那麼ｅ抗原就仍然呈陽性反應，而肝臟也將會持續發炎。HBV DNA的量也會因病人的免疫系統與Ｂ肝病毒作戰的結果，而有所波動。

第３階段：病毒殘留期

　　這個病人到了大約40歲以後，就進入了病毒殘留期。雖然經過了病毒廓清期的激烈戰鬥，但是病人的肝臟裡仍會有一些病毒殘存下來，而且會嵌合到人體的染色體中，形成「你泥中有我，我泥中有你」的情況。此時期的肝呈現兩極化，不是發炎很輕微接近正常，不然就是肝硬化。此階段的HBV DNA量通常不高。

Ｂ型肝炎病毒與肝癌

　　目前對於Ｂ型肝炎病毒導致肝癌的真正機轉，不是十分清楚。癌症發生的部分原因是與體內兩種基因有關，一種是致癌基因，一種是抑癌基因。

　　致癌基因在正常的情況下是不活化的，若在某些情況，它被活化了起來，就可能會誘導癌症產生。

　　而抑癌基因在平常是處於活化的狀態，它可以使得體內少數不正常的細胞儘速修復，不能修復者，則走向細胞自殺的道路。在某些情況下，這些抑癌基因失去了活性，使得原本「該死」的不正常細胞能逃過一劫，變成「不死」，癌症便因而產生。在大腸癌、乳癌等癌症，其致癌基因與抑癌基因是被研究的較清楚的。

　　可惜地是，肝癌的致癌基因與抑癌基因，至今仍不十分清楚，就算是與肝癌發生關連最大的Ｂ型肝炎與Ｃ型肝炎，其詳細的致癌機轉也不是十分明暸。

如何界定HBV DNA值

　　什麼是HBV DNA的正常值？這涉及到至少兩個問題：(1)檢驗敏感度。(2)到底HBV DNA高於多少才具有臨床意義。

　　理論上，只要測得到HBV DNA，即表示不正常，因為正常人不會有HBV DNA的。

１．檢驗敏感度：

　　由於HBV DNA的測定方式有很多種，目前並沒有統一的標準，因此，所用的單位也有兩三種，不同的檢測方式都會有不同的可以檢測到的最低值。目前常用的檢測單位總共有三種，(1) pg/mL，(2) copies/mL，(3) IU/mL。

　　一般而言1 pg/mL大概等於3~3.5x10＾5 copies/mL。所以當我們在判讀HBV DNA量的時候，一定要知道其所用的單位是什麼，不然是很難判讀所得到的值是高還是低。有的檢測方式可以偵測到200 copies/mL的HBV DNA濃度，有的只能偵測到0.5 pg/mL的HBV DNA濃度，比0.5 pg/mL低的都叫做測不到。

２．HBV DNA高於多少才具有臨床意義：

　　這個問題目前沒有標準答案。根據美國肝病研究學會的治療指引，當HBV DNA大於10萬copies/mL時才具有臨床意義，需要考慮接受治療。然而陳建仁教授這篇研究指出，當病毒濃度大於1萬copies/mL時，日後發生肝癌的風險就已經提高，所以最好是能讓HBV DNA濃度小於1萬copies/mL。

因此有學者建議，對於HBV DNA高於多少才具有臨床意義，應該將它界定於1萬copies/mL，而不是10萬copies/mL。

病毒量代表的含義

　HBV DNA量表示體內Ｂ型肝炎病毒濃度的高低。濃度愈高的，表示Ｂ型肝炎病毒的複製愈活躍。
　　不過，要特別注意的是，HBV DNA的量與肝病的嚴重程度並沒有一定的相關性，也就是說HBV DNA越高的，並不一定表示肝病越嚴重或發炎越嚴重。

Ｂ型肝炎病人都需測HBV DNA

目前建議以下的情況可以考慮去測HBV DNA：

１．用於治療前的評估：

　　不管是ｅ抗原陽性或ｅ抗原陰性的慢性Ｂ型肝炎帶原者，當準備要做治療的時候，必須做一個檢測，才便能與治療中或治療後的HBV DNA值做比較。

２．作為治療時的追蹤：

　　不管是用干擾素或是抗病毒藥物（干安能或干適能），為了要判斷治療成效，最好是定期追蹤HBV DNA的量，一般是三個月可以追蹤一次。

３．懷疑有干安能抗藥性時：

　　干安能使用一年發生抗藥性的機率大概是15～20％，當在服用干安能的時後，如果在仍使用干安能的情況下，HBV DNA上升，很可能就發生干安能的抗藥性，產生了HBV突變株。

４．釐清肝臟發炎的原因：

　　Ｂ型肝炎帶原的病人，肝指數升高有可能是Ｂ型肝炎引起的，但也有可能是因為感染Ａ型或Ｃ型肝炎病毒所導致的。檢測HBV DNA可以幫助臨床醫師的判斷，肝指數異常的原因。

HBV DNA的檢測

　　病友要檢測HBV DNA相當簡單，只要抽一管血就可以了，不必空腹，大約需要1-2星期可以知道結果。

　　不過並不是每一家醫院都可以檢測HBV DNA，檢測前需要是先詢問一下。目前健保並不給付HBV DNA的檢測，檢查需要自費。