性聯遺傳低磷酸佝僂症(X-linked Hypophosphatemic Ricket)
一﹑疾病簡介
低磷酸鹽(Hypophosphatemic)意指血液中磷的缺乏，主要是基因突變造成表表皮刷狀緣的鈉-磷共同運輸器缺陷。鈉-磷共同運輸器執行的功能可使尿液中林磷酸鹽重新回收到血液中。由於這蛋白質缺陷(鈉-磷共同運輸器)，使磷在近端腎小管過度分泌而流失於尿液中，造成血液中的磷酸鹽濃度降低。人體內鈣和磷的吸收與調節均受副甲狀腺及維生素Ｄ的影響，為維持血液中磷酸鹽的正常常濃度，於是副甲狀腺素這類的荷爾蒙便會長期的刺激骨骼釋放出鈣離子及磷酸鹽，但缺乏有機磷會影響成熟芽骨細胞的功能，使得骨質不能正常的骨化，進而造成骨骼脆弱與畸形。除了鈣，磷也是形成骨骼的必備成分。人體80%的磷存於骨骼和牙齒內，與鈣結合成礦物質-磷酸鈣，其餘的20%則存於軟組織與體液內。磷的缺乏會導致骨骼的礦物質化(mineralization) 不良，這種情形在成長中的孩童會造成生長減慢、骨齡遲緩，稱之為「佝僂症」。
佝僂症(rickets)源自古英文的wrick，含有扭曲的意思，意指身材矮小的人。若經由增加紫外線照射及維他命D的攝取而改善者，稱為營養性佝僂症。但對紫外線或維他命D治療沒有反應者，常見家族性的發生，因而被歸納為遺傳性佝僂症，亦稱為維他命D抗性佝僂症。1958年正氏將此症命名為性聯遺傳低磷酸鹽佝僂症(X-Linked Hypophosphatemic Rickets，簡稱XLH)。此症發生率約為1/ 20,000。
性聯遺傳低磷酸鹽佝僂症是位於X染色體短臂22.1位置上的PHEX基因(Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptides, on the X chromosome)發生點突變或小段基因缺損，遺傳模式為性聯顯性遺傳，男性罹病患者缺陷基因不會傳給兒子，但會傳給每個女兒；女性罹病患者其缺陷基因會有二分之一的機率傳給兒子或女兒。此症患者不分男女血液中磷的濃度偏低，但女性患者骨骼疾病較男性患者輕微，此與女性的X染色體隨機性不活化的影響有關。
二﹑臨床症狀
主要症狀
通常患者在嬰兒早期的發育正常，但到六個月的時候，血清的磷值開始降低，週歲時嬰兒便出現生長遲緩的現象，但智力發展不受此症影響。患者於開始站立或走路時不願去承受身體的重量。將近1/3患者有聽力問題，成人患者約10%有不同程度之眩暈和噁心經驗。僅零星個案沒有癲癇 (seizures) 及其他關於肌肉及氧化代謝功能的全身性徵兆。
骨骼肌肉
● 於出生第一年的小孩可見關節空間變寬，以及膝蓋磨損的情形。
● 下肢彎曲﹑髖關節內彎﹑膝關節內彎或外彎，嚴重者在胸廓肋骨會有佝僂症串珠 (ricketic rosary)。
● 骨頭軟弱易疼痛﹑肌肉無力易跌倒以及發生自發性骨折。
● 輕至重度的發育不良，生長遲緩，成人身高多在130至160公分之間。
牙齒
● 齒髓腔大。
● 琺瑯質發育不全。
● 乳齒會有長牙遲緩或缺牙的情形。
● 恆齒常有齒霪雨齒周圍多處的自發性感染及膿瘡(abscess)。
併發症
● 不成比例的身材矮小。
● 腎小管酸血症(Renal tubular acidosis)。
● 假姓副甲狀腺機減退(Pseudoparathyroidism)。
● 低鈣尿症(Hypocalciuria)。
● 次發性的骨骼外結石，例如腎結石(Nephrocalcinosis)。
三﹑診斷原則
X光攝影術的檢查
◎ 骨端擴大呈杯狀。
◎ 骨樑粗大。
◎ 長骨彎曲。
◎ 顱骨扁平。
◎ 脊柱背彎。
◎ 胸廓肋軟骨變大，即佝僂症串珠。
◎ 橫切的光可透性線條 (Looser’s line)
生化檢定
檢測血清中磷酸鹽的濃度: 嬰幼兒時期的正常濃度範圍為5.0-7.5 mg/dL，成人的為2.7-4.5 mg/dL。
基因檢驗
目前已知性聯遺傳低磷酸鹽佝僂症是位於X染色體短臂22.1位置上的PHEX基因，此基因表現後可製造出749個胺基酸，鑲嵌於細胞膜上的蛋白月每。PHEX基因發生突變使其的蛋白質產物調節腎臟中磷酸鹽的功能發生缺陷，因而造成磷酸鹽的過度分泌而流失。如欲檢驗此基因是否存在突變，需至門診抽血，經DNA萃取後，再利用分子生物技術做突變分析(mutation analysis)。
已生育患有此症之病童，或患有此症之父母欲再生育下一胎時，若已確定此基因之突變點，可於妊娠第十六週時抽取羊水，經離心後取得胎兒細胞並抽取DNA，與患有此症之父母或兄姊之基因做連鎖分析(linkage analysis)，已確認胎兒是否遺傳突變基因。
四、遺傳諮詢
人類細胞共有23對染色體，是由22對體染色體及1對性染色體組成。女性具有22對體染色體及XX的性染色體，男性則有22對體染色體及XY性染色體。性連遺傳低磷酸佝僂症是以『性染色體』『顯性遺傳』方式遺傳。『顯性遺傳』的遺傳模式，只要一對染色體中的一個染色體有病變基因就會導致疾病的發生。此疾病病變的基因位於性染色體的X染色體的短臂22.1的位置上，是個可製造749個胺基酸蛋白質的基因，基因名字是『PHEX』。
有三分之二的性連遺傳低磷酸佝僂症具有家族史，也就是經由遺傳來的。回溯病童的家族史，可發現父親或母親其中一方，經臨床或基因診斷後，確實為性連遺傳低磷酸佝僂症。在這種情形下如果雙親中母親是患者時，生育下有疾病的病童機率是50%，而且男女患病比率均等。如果雙親中父親是患者時，生育下男孩是健康的，不帶致病基因，但如果生育的是女孩，則一定會患病。
但另外三分之一的患童則是因為偶發的基因突變所造成，也就是並無家族史，父母皆無此症狀。在此情況下，父母親再生下患兒的機率不高。
但是無論是以上兩種情形造成的疾病。當病童在面臨結婚生子時，均必須請教遺傳專科醫師，以進行正確的遺傳諮詢及產前檢查。
性連遺傳低磷酸佝僂症的遺傳可能模式
『顯性遺傳』的遺傳模式，就是只要有一個突變基因即會表現疾病，沒有帶因者，如果父親是患者不會遺傳給兒子。
X、Y代表性染色體，XX代表女性，XY代表男性。大寫X及Y代表正常染色體基因，小寫x代表突變基因。
正
常
父
親
患病母親
-
X
x
X
XX
Xx
Y
XY
xY
生下病童的機率是50%
而且男女患病比率均等
患
病
父
親
患病母親
-
X x
x
Xx
xx
Y
XY
xY
女兒的患病的機率是100%
而兒子的患病的機率是50% 另外50%的男孩是正常的
患
病
父
親
正常母親
-
X
X
x
Xx
Xx
Y
XY
XY
生下男孩是健康的且不帶致病基因
但如果生下是女孩，則一定會患病
性連遺傳低磷酸佝僂症遺傳家譜的可能方式
資料來源:台大醫學院基因醫學部網頁
http://ntuh.mc.ntu.edu.tw/gene/gen/info.htm
五、治療原則
患者會因腎臟不斷的流失磷酸鹽，造成血液中的磷酸鹽濃度比一般人低，於是副甲狀腺素這類的荷爾蒙便會長期的刺激骨骼釋放出鈣離子及磷酸鹽，而造成骨質疏鬆及畸形，甚至嚴重者會經常性的骨折。
性連遺傳低磷酸佝僂症的藥物治療已經行之多年，雖然治療效果因人而異差異性很大，但仍然傾向使用藥物治療。治療的目的可以促進生長速率、改善或是預防病童骨骼上的畸形、預防出現弓形骨以及減少骨頭的疼痛。不過在藥物治療方面，促進生長的效果較不如藥物對骨骼疾病方面的幫助較大。
n 主要藥物：高劑量的磷酸鹽、Carcitriol
磷酸鹽
藥物介紹：磷酸鹽類，以補充體內不斷流失的磷酸鹽。藥物有水溶液型及錠劑。可依據病童年齡給予適合的型態藥物。
藥物現況：行政院衛生署已於2001年12月將K-Phos No.2錠劑已由健保給付並列為罕見疾病用藥，健保代碼X000063100，錠劑。但須由專科醫師以專案申請藥物，即可經主治醫師開藥取得。
Carcitriol
藥物介紹：1,25(OH)2-Vitamine D3。
藥物現況：健保局給付藥物。
治療注意事項
1. 藥物治療的開始時間，對於疾病的預後很重要。愈早治療其預後情況愈好，因此疾病的早期診斷相當重要。對於有家族史的病童，因及早檢查血液及尿液中是否有不正常的磷離子濃度，並且進行骨骼的X光攝影確認。最理想的診斷時間是出生後1個月至6個月之間。
2. 治療一般從嬰兒時期約2歲開始。開始治療時必須從低劑量開始給予磷酸鹽及Carcitriol，目的在於防止腹瀉。然後逐漸地提高藥物劑量，就是所謂高劑量期(high-dose phase)。典型的方法，當病童服用了一年的高劑量藥物後，會將藥物劑量調整為長時間持續服用的較低劑量的治療模式。
3. 需依年齡選擇合適的藥物劑型。當病童年齡較小時，以考慮使用液態磷酸鹽藥物餵食，年齡大些可以調整成粉狀或錠劑藥物服用。
4. 以上的藥物治療有時會伴隨一些副作用。服用高劑量磷酸鹽易造成的腎石灰沉著病及次發性副甲狀腺過高症。因此在高劑量期必須經常監控血中Ca2+、P3-及肌氨酸酐(creatinine)，同時每月要監測尿液中的Ca2+及肌氨酸酐。再過了高劑量期之後的長期服用期，則可以每3至4個月再檢查一次血液及尿液的數據。
5. 目前藥物治療是否應用於成年人身上有很大的爭議。因為過了成長期的成人病患服用此藥物，雖然可改善生理症狀及組織結構，但效果不如兒童時期就進行治療來得有意義。
n 其他附屬的治療藥物：
1. 利尿劑
如Thiazide diuretics或amiloride，會被使用於治療性連遺傳低磷酸佝僂症的輔助藥物。主要目的在於增加鈣離子再吸收。
2. 人類成長賀爾蒙
有報告顯示，人類成長賀爾蒙如果也成為標準的治療藥物，可以促進血液中循環的磷酸鹽濃度，因而幫助身材較矮小的病童再長高點，但效果並不顯著。
3. 維生素D的類似物(analogues)
可以控制副甲狀腺過高的副作用發生，用於輔助磷酸鹽藥物治療使骨骼生長方面達到最佳治療效果。
n 整型及骨科外科治療
對於一些未定時服用藥物或來未能早期藥物治療的個案，當其骨骼產生嚴重變形或骨折時，須由整形外科治療，提供支架固定骨骼，或由骨科外科醫師手術介入治療。
六、Q&A問於答
Q：性連遺傳低磷酸佝僂症有可能是突變造成嗎?
A：目前為止，已經發現將近50~100個突變點。因此，每個家族遺傳的突變基因也可能不盡相同。性連遺傳低磷酸佝僂症病人的突變點有可能是已經被確認的其中之一，也有可能是一個完全未被發現的突變點。
Q：性連遺傳低磷酸佝僂症的遺傳模式及患病風險如何?
A：性連遺傳低磷酸佝僂症是種基因遺傳疾病。根據統計將近三分之一的性連遺傳低磷酸佝僂症患者並無家族史，為偶發的自發性突變。在此情況下，父母親再生下患兒的機率不高。另外，三分之二的患者為家族性遺傳。這種低磷酸佝僂症屬於性染色體顯性遺傳。罹病原因，是因為患者遺傳自父親或母親其中一方的致病基因。而顯性遺傳疾病只要一對染色體中的一個染色體有病變基因就會導致疾病的發生。如果雙親中母親是患者時，生育下有疾病的病童機率是50%，而且男女患病比率均等。如果雙親中父親是患者時，生育下男孩是健康的，不帶致病基因，但如果生育的是女孩，則一定會患病。
Q：性連遺傳低磷酸佝僂症應該如何治療?
A：近年的治療方式是給予高劑量的磷酸鹽和活性維他命D，需要與醫師配合，作血液及尿液的定期追蹤。性連遺傳低磷酸佝僂症的臨床症狀差異性很大，因此每個病患的治療模式因人而異，須由專科醫師調整。但早期診斷及儘早開始治療會有最好的效果。治療的關鍵時期在於病童的成長期，藥物的治療可以預防腿骨的彎曲，並增加長骨的生長長度。但畸型的骨骼仍需要外科手術的介入治療。
Q：性連遺傳低磷酸佝僂症病童是否適合從事運動活動?
A：病童可以從事合適的且不傷害骨頭的任何運動。適當的飲食及運動可以促進骨骼的生長。因此以不傷害骨骼的前提下，尤其是在病童生長期間，18歲以前，應多鼓勵病童從事合適的運動。
Q：性連遺傳低磷酸佝僂症病童是否適合從事運動活動?
A：性連遺傳低磷酸佝僂症的病童可以從事合適的、並且不傷害骨頭的任何運動。許多研究顯示，對於許多正常人而言，適當的飲食及運動可以促進骨骼的生長。因此以不傷害骨骼的前提下，尤其是在病童生長期間，18歲以前，因該鼓勵病童多從事合適的運動。
