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幼時潛心讀書，好騎射，雖是文人，皮膚白晢，但天賦異稟，「白皙而臞，膊獨骨，負殊力。」

萬曆四十四年（1616年），十七歲「補博士弟子員」，天啟二年（1622年）舉進士，授戶部主事。象昇能與士共甘苦，善於馭下，過著苦行僧式的生活，史載「（象昇）居官勤勞倍下吏，夜刻燭，雞鳴盥櫛，得一機要，披衣起，立行之。」

到崇禎二年，皇太極繞過關錦防線，沿喜峰口入襲京畿，時任知府的盧象升率萬人勤王，未與戰。崇禎三年，提任參政，負責練兵，於北直隸以關係網組建「天雄軍」。崇禎四年（1631年），因治績優良升任按察使。

崇禎六年（1633年），象昇率所練「天雄軍」，鎮壓由山西入河北之民變。後任五省總督，管江北、河南、湖廣、四川、山東剿匪事，與將領祖寬、左良玉擊敗高迎祥、李自成、張獻忠部。象升軍到汝陽時，軍中斷糧三日，象升以身隨之斷糧，軍無怨言，無人逃亡。汝陽之戰，盧象升自城西攻，高迎祥幾十萬大軍崩潰。高迎祥聚合部眾二十萬之眾，繼續逃亡，在確山再敗於盧象升。自崇禎八年五月至十一月，象升以率絕對劣勢兵力，先後十餘戰皆勝，斬殺民軍三萬餘人，徹底扭轉了戰略局勢。崇禎九年正月，高迎祥會合張獻忠，三十萬之眾攻擊南京，不利，退攻滁州。盧象升率軍趕到，以兩萬之眾再次擊敗高迎祥，並以各將領圍堵，高迎祥人馬散盡，退入湖廣鄖陽。盧象升手下祖寬所部以不熟山勢為由，拒絕入山作戰，象升無計可施。

崇禎九年（1636年）四月，皇太極建國，六月，阿濟格率清軍攻入喜峰口，縱意搶掠而去。象昇調任宣大總督，率師進駐京畿，嚴明軍紀，操練兵馬，清軍不敢進犯。
崇禎十一年（1638年）冬，清軍三路大舉南侵，北京戒嚴，崇禎帝和戰不定，禮部尚書兼東閣大學士楊嗣昌主張議和；但盧象昇主張堅決抵抗，遂率諸將分道出擊，與清軍戰於慶都、真定等地。然楊嗣昌手握兵權，事事掣肘，切斷象升糧餉，屢屢調走象升部生力軍，致使號稱「總督天下援兵」的象升部只剩區區五千老弱殘卒。是年十二月十一日（1639年1月），盧象昇移兵巨鹿賈莊，已斷糧七日，全憑百姓自願捐糧摻雜冰雪為食，然無一人叛。

宦官高起潛統兵數萬在雞澤，距離賈莊不到五十里，象昇派遣楊廷麟去求援，高起潛置之不理。盧象昇知事不免，軍中大哭，誓與清軍決一死戰。隨拔寨而出，於蒿水橋決戰清軍。史載「...騎數萬環之三匝。象昇麾兵疾戰，呼聲動天，自辰迄未，砲盡矢窮。奮身鬥，後騎皆進，手擊殺數十人，身中四矢三刃，遂僕。掌牧楊陸凱，懼眾之殘其屍，而伏其上，背負二十四矢以死。」戰後，楊廷麟及部下在戰場上尋獲盧象升遺體，甲下尚著麻衣白網（服父喪）。三郡之民聞之，痛哭失聲，聲震天地。

大學士楊嗣昌卻一意誣陷象升臨陣脫逃，派士卒俞振龍等三人前往查看。俞振龍不畏淫威，堅持指認象升遺體，「嗣昌怒，鞭之三日夜，且死，張目曰：『天道神明，無枉忠臣。』」 千總楊國棟因為不肯順從楊嗣昌意思修改塘報，堅持象升已戰死，而被處極刑。象升遺體停屍八十多日後方為家人收殮，「至明年二月二十八日始大殮，神色如生」。

後追贈兵部尚書，南明福王時追諡「忠烈」，清朝乾隆四十一年（1776年）正月，追諡忠肅。黃道讓作輓聯有「數三十九歲名將，岳家哀，盧家尤哀」之語。著作有《盧忠肅集》、《盧象昇疏牘》。