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　　經過元朔五年的河南之戰與元狩二年的河西之戰後，漢匈戰爭的態勢發生了根本性的變化。匈奴連續在二次關鍵性的戰役中慘敗，匈奴右賢王的部隊損失慘重，渾邪王與休屠王全軍覆滅，西北邊境上匈奴侵掠的威脅基本上解除。伊稚斜單于聽從趙信的建議，放棄漠南，將主力部隊撤到遠離漢塞的漠北地區，企圖誘使漢軍深入大漠，伺機予以殲滅，因此並沒有停止對漢朝邊境的侵擾。特別是位於匈奴東部的左賢王的軍隊，始終沒有遭受過沉重的打擊，依然保存著強勁的實力。就在河西之戰結束後的第二年，匈奴又分兵二路，各數萬騎，突入右北平、定襄二郡，殺掠千餘人後退出邊塞。
　　在漢武帝籌劃河南、河西戰役之時，原計劃只是奪回河南、河西二個戰略要地，在給予匈奴一定的打擊之後，只要能確保北部邊境的安寧，並無深入大漠與匈奴主力決戰的意圖。何況漢朝君臣一直認為匈奴是遊牧民族，四處遷徙，很難徹底制服，如果匈奴不再騷擾邊境，漢軍並不準備窮追不捨。但是匈奴侵擾勢頭未衰，北邊烽火未熄，反擊匈奴的戰爭只能繼續進行下去。
　　元狩四年(前119年)夏，武帝親自召集諸將會議，籌劃出擊匈奴事宜。武帝與諸將都認為：匈奴將主力撤往漠北，是以為漢軍沒有跨越大漠進行長途奔襲作戰的能力。如果漢軍能集中兵力，深入漠北，就可以充分利用匈奴這一錯誤的判斷，攻其不備，一舉殲滅其主力。武帝擬定並批准了這一作戰計劃，漢匈戰爭史上模規最大的一次戰略大決戰就此展開。
　　為了保證漠北之戰的順利進行，漢朝中央政府進行了充分的準備工作，從全國征發大批軍需物資，調集了十萬精銳的騎兵部隊，負責轉運輜重的步兵數十萬人，又從民間徵集馬四萬匹隨軍備用。漢軍原計劃均由定襄出擊，直赴大漠尋找伊稚斜單于的主力部隊決戰。就在大軍將出之際，從捕獲的匈奴俘虜口中聽說單于已經東去，於是臨時更改作戰計劃，命大將軍衛青與驃騎將軍霍去病各率五萬騎兵，分別從定襄、代郡出擊匈奴。這時，匈奴已探聽到漢軍即將大規模出擊的消息，趙信又向伊稚斜單于獻策說：「漢軍遠渡大漠，人馬必然疲憊，我軍可以坐收漁利。」單于採納了他的意見，將婦孺老弱及牲畜財產往北遠徙，僅留精兵在漠北等待與漢軍決戰。
　　由大將軍衛青指揮的西路軍出定襄迎擊單于主力。大軍臨行之前，老將李廣雖然已經六十多歲，但雄心未減，主動向武帝請求出擊匈奴。武帝認為李廣年事已高，沒有批准，但在李廣的一再請求下，武帝任命李廣為前將軍，歸衛青指揮。此次隨大軍出征的還有衛青的摯友、原合騎侯公孫敖。在元狩二年河西之戰時，公孫敖因延誤戰機被免除爵位，這次被任命為中將軍，也歸屬於衛青麾下。衛青出定襄後不久，就從匈奴俘虜口中得知單于的準確駐地。衛青為了使公孫敖有立功復封的機會，自己也企圖獨貪大功，於是命令前將軍李廣與左將軍趙食其兩部合併，從東路迂迴到匈奴側翼掩護主力部隊，而自己則與公孫敖等率精兵從正面攻擊單于。李廣深知衛青的用意，所以對這一反常的佈署極為不滿，厲聲向衛青抗議道：「我是天子任命的前將軍，理應作為大軍的前鋒部隊，為什麼要將我遷往東路？況且我自結髮以來就與匈奴作戰，直至今日才有機會能與單于作戰。我願意仍為前部，誓與單于決一死戰！」衛青見李廣不肯從命，竟然命令長史把軍令直接發至李廣的幕府。事情到了這一步，再也沒有迴旋的餘地，李廣只得憤然離去，率部與趙食其奔赴東路。
　　衛青率主力向北推進一千多里後，突然發現伊稚斜單于的主力部隊正在前方嚴陣以待。久經沙場的衛青臨危不亂，一面下令用武剛車(一種帶有遮蓋的兵車)環繞為營，以防匈奴騎兵突襲；一面派出五千名騎兵衝擊敵陣。伊稚斜單于也出動萬騎應戰。戰場之上頓時號角齊鳴，箭矢紛飛，一片刀光劍影。兩軍將士拚命廝殺，一直鏖戰到傍晚時分，忽然間狂風驟起，沙礫飛揚，兩軍對面不能相見。衛青趁此機會命令左右兩翼漢軍迅速出動，將匈奴軍隊圍困在營陣之中。伊稚斜單于見到漢軍數量眾多，兵強馬壯，不敢再拖延下去，於是率數百名親兵趁黃昏之時從西北方向突破漢軍包圍，急馳而去。這時兩軍仍在激戰，直至夜幕已深，衛青得知單于已經突圍的消息，急令輕騎連夜追擊，衛青率大軍隨後而行，被圍困的匈奴騎兵趁機四處逃散。天明之後，漢軍已追擊二百餘里，但單于終於逃脫。衛青出塞以來，漢軍共殺傷俘獲匈奴一萬九千多人，推進至位于闐顏山(約位於今蒙古杭愛山南端)的趙信城(趙信降匈奴後所建，故名趙信城)，用匈奴積蓄的糧秣補充軍需，焚燒其城及餘糧後班師而還。匈奴這時則陷入一片混亂之中，伊稚斜單于逃跑後下落不明，右谷蠡王自立為單于，後來得知單于尚在，方才去掉單于名號，恢復為王。
　　但李廣、趙食其率領漢軍在東道的進展卻極不順利。東道不僅路途曲折迂迴，而且一路之上水草稀少，漢軍行進十分艱難，又沒有嚮導引路，終於在茫茫的草原上迷失了方向。直到衛青大軍由闐顏山班師之後，李廣與趙食其才與衛青在大漠之南會合。衛青可能是對將李廣硬派往東道一事心懷慚意，特遣長史帶著乾糧與濁酒前去安撫李廣，並催促李廣速至大將軍幕府報告迷路的詳情，暗示李廣將責任推諉到部下的身上。李廣斷然拒絕這樣的不光彩的勾當，堅定地表示：校尉無罪，是我自己迷失道路，願意親身承擔一切責任。長史走後，李廣深有感慨地對多年來隨同自己出生入死的部下說：「我自少年從軍，與匈奴大小七十餘戰，從來不曾落在諸將之後。如今隨大將軍出擊匈奴單于，卻迷失道路，這就是天意吧！我已年逾六十歲，難道還要再忍受那些刀筆吏的凌辱嗎！」說罷，李廣引頸自刎，一代抗匈名將就是這樣含冤悲憤而死。右將軍趙食其獨自下獄受審，後贖為庶人。
　　就在衛青從定襄出征的同時，東路漢軍在驃騎將軍霍去病的率領下，出代郡迎擊匈奴左賢王。霍去病雖然也統帥五萬騎兵，但所選的都是剽悍勇猛的年輕騎士，軍中沒有設置副將，而是以李廣之子李敢這樣年輕的將領與匈奴降將復陸支等為大校，代行副將職權，使軍隊指揮權高度集中。右北平太守路博德也歸屬霍去病指揮，從右北平出軍配合主力部隊行動。霍去病率軍北出代郡之後，命令全軍將士輕裝前進，跋山涉水，長趨直入二千多里，在大漠之上與左賢王的軍隊遭遇。經過數次激戰之後，左賢王大敗而逃，漢軍斬首俘虜七萬多人，俘獲單于近臣章渠，以及匈奴屯頭王、韓王等三人，相國、將軍等八十三人，斬殺北車耆(匈奴王號)，封狼胥山(其地不詳。一說為蒙古克魯倫河之北的都圖龍山)，祭姑衍山(今蒙古烏蘭巴托東南)，兵臨翰海(其地不詳。一說為今貝加爾湖)而還。
　　在漠北之戰中，衛青深入大漠千餘里，擊潰單于主力，可是由於將帥失和，致使單于逃脫，將軍李廣自殺，趙食其下獄，功過相抵，因此衛青沒有益封，部將也無一人封侯。與衛青相比，霍去病的戰績更為輝煌，不僅深入大漠二千餘里，而且斬獲首虜也是衛青的數倍。武帝得知自己寵愛的年青將領再立功勳，非常高興，益封霍去病五千八百戶，部將多人封為列侯。又置大司馬一職，衛青、霍去病同為大司馬，下令驃騎將軍秩祿與大將軍等同。從此之後，衛青威望日衰，而霍去病則尊寵正盛，衛青的許多部下都紛紛投靠到霍去病的麾下謀求官爵。
　　作為一位年青的著名將領，霍去病確實有其獨特之處。他為人沉默寡言，但處事果斷。武帝欲教他學習吳起、孫武兵法，他回答道：「戰爭的勝負取決於統帥的決策正確與否，何必去學習古時的兵法！」此說雖然不一定正確，但這種傲視前賢的氣概卻令人肅然起敬。武帝為了獎勵他的顯赫軍功，修築了一處豪華壯麗的第宅，命他前去省視，霍去病卻回答道：「匈奴未滅，無以家為也！」這句千百年來一直為後人傳誦的名言，代表一代軍人勇往無前的英雄氣魄及其捨身為國的忠誠之心。武帝因此對他也更為敬重。
　　漠北大決戰，漢軍取得了決定性的勝利，從根本上扭轉了一百多年來匈奴騎兵肆虐邊塞，嚴重威脅中原農業區域，漢軍疲於防守的被動形勢。但是，漢軍自身的損失也相當嚴重，數萬名將士戰死在疆場之上；兩軍出塞時共有馬十四萬匹，回塞時不足三萬匹。然而與漢軍相比，匈奴損失則更為慘重，單于主力與左賢王的部隊死傷被俘共九萬多人，牲畜財產損失多得無法計算，迫使匈奴再度向北遠遁，造成漠南無王庭的局面。漢軍佔領了朔方以西至張掖、居延間的大片土地，保障了河西走廊的安全。此後相當長的一段時間內，匈奴再無力向中原發動大規模入侵，漢匈戰爭的重心也由中原轉向了西域。