化療用藥：神經毒性不容忽視

　　在以前，許多化療藥物並沒有特異性的神經系統毒性，這主要是由於這些藥物在設計上是用來殺滅散布在相對休眠的神經組織中的活躍的生長細胞;更重要的是由於許多藥物不能透過完整的血-腦屏障，從而保護大腦免受藥物的毒性作用。近年來，由於化學藥物的新進展以及新的給葯途徑，使得神經毒性增加，並且的確可導致大腦損傷，甚至死亡。化療方法有時不僅不能幫助患者延長生命，反而發生更多的大腦損傷，因此化療藥物的神經毒性越發引起臨床醫師的關注。

烷化劑　　
經典的烷化劑與DNA鏈中的嘧啶和嘌呤結合，阻止DNA鏈的複製和/或精確轉錄，從而殺滅細胞。氮芥(N H2)是首個烷化劑類藥物，后逐漸被其他藥物代替，如環磷胺。通常情況下，烷化劑類抗腫瘤無神經毒性作用，個別神經毒性病例可能與非常規的劑量或給葯途徑有關。氮芥嚴重的神經毒性表現為意識混亂、定向障礙、頭痛、幻聽、幻視、嗜睡、震顫、截癱、癲癇、眩暈等，可發生於靜脈給葯后0至34天(平均4天)，劑量在0.3~2mg/kg之間，病程持續1 ~76天(平均14天)。劑量增加可導致神經系統損傷程度增加。屍檢未發現有神經元變性和白質、灰質神經膠質病變。　　
另外一組作用機理與烷化劑相似的藥品是亞硝(基)，是治療惡性神經膠質瘤的主要化療藥物。亞硝(基)的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、腎功能障礙。常規劑量下一般不發生中樞神經系統毒性作用，但有研究報告高劑量或/ 和聯合放療，可能會發生嚴重的腦損傷，如神經元缺失、神經膠質增生、腫瘤遠處組織壞死等。高劑量卡莫司汀與順鉑聯合化療，甚至可發生雙側視網膜動脈分支閉塞、雙眼失明以及累及下肢的腰部脊髓病變等。　　


甲氨蝶呤　　甲氨蝶呤是一類具有抗代謝特性的化學藥品，通過競爭性抑制二葉酸還原，阻斷後者催化葉酸轉化成四氫葉酸，從而干擾胸腺嘧啶脫氧核酸和嘌呤的合成，抑制DNA合成及細胞增殖，並在一定程度上影響蛋白質及RNA的合成。由於甲氨蝶呤可特異性的作用於細胞周期(S期)，故對細胞增殖較快的組織，如腫瘤、骨髓、上皮細胞或胚胎細胞較為敏感。　　
常規低劑量全身給葯時，甲氨蝶呤無中樞神經系統毒性。只有在治療或預防腦膜白血病，對白血病患兒鞘內給葯時，可能會產生一過性或永久性神經毒性作用。無菌性腦膜炎是鞘內注射甲氨蝶呤后最常見的一過性併發症，可表現為假性腦膜炎、頭痛、噁心、嘔吐，並常伴有腦脊液淋巴細胞中等度增加。這些癥狀常發生於給葯后6～12小時並持續2~3天，而且再次鞘內注射時一般不會再次發生。　　
腦白質病是甲氨蝶呤給葯后比較重大的中樞神經系統慢性併發症，常發生於四種臨床情況：1)急性成淋巴細胞性白血病患者，同時接受預防性或治療性顱內或顱脊髓的放療和甲氨蝶呤治療;2)原發性大腦腫瘤的患者接受放療和鞘內、腦室內甲氨蝶呤或高劑量靜脈甲氨蝶呤治療;3)患有腦膜轉移癌的患者接受顱內或顱脊髓放療和鞘內甲氨蝶呤治療;4)無中樞神經系統疾病的骨肉瘤患者單純接受高劑量甲氨蝶呤治療。　　
腦白質病的主要臨床表現為漸進性的神經功能損傷，包括痴呆、發音困難、共濟失調、癱瘓，比較嚴重的病例還可出現癲癇、昏迷，甚至死亡。　　
高劑量靜脈和鞘內甲氨蝶呤給葯均與脫髓鞘、腦白質壞死、少突膠質細胞缺失、軸索腫脹、腦軟化、腦白質萎縮有關。有文獻顯示甲氨蝶呤引發的神經毒性兒童患者膽鹼-肌比率降低，這可能與髓磷脂代謝紊亂或糖代謝受抑制有關。甲氨蝶呤還可引起高半胱氨酸相對過量。高半胱氨酸過剩是葉酸缺乏的副產物，可導致小靜脈病變。　　
1966年，Sullivan首次報告了鞘內注射甲氨蝶呤後患者發生下肢麻痹。之後，類似報告逐漸增多。臨床癥狀主要表現為發熱、寒戰、頭痛、噁心及單腿或雙腿疼痛無力，鞘內注射甲氨蝶呤的累積劑量為90mg~305mg 。多數患者鞘內注射甲氨蝶呤后併發症在數小時內迅速出現，並很快好轉。少數患者表現為持續性神經損傷，屍檢示胸段脊髓前、側、后根脫髓鞘表現。　　


5-氟尿嘧啶　　
5-氟尿嘧啶是一種抗嘧啶藥物，競爭性抑制DNA或RNA合成或功能過程中的活性。5-FU轉化為活性物質氟尿嘧啶脫氧核酸磷酸鹽，與胸腺嘧啶脫氧核酸合成結合，阻斷DNA合成。神經毒性作用往往發生於應用劑量明顯高於常規劑量時，但常規劑量時也偶有類似癥狀發生。中樞神經系統損傷的主要癥狀包括小腦性共濟失調(步態不穩、肢體失調)，發音困難，眼震和肌張力降低。另外，瀰漫性腦病也比較多見，癥狀包括嗜睡、昏迷等。停葯后神經系統癥狀通常可逆轉，而且屍檢也未發現明顯的病理學改變。　　


阿糖胞　　
阿糖胞是治療兒童白血病的重點藥物之一，應用常規劑量時神經毒性並不多見。近年來大劑量阿糖胞的治療極大的提高了白血病患兒的完全緩解率和長期生存率，但毒性反應也隨劑量的增加而增大。　　
高劑量阿糖胞治療時期血葯濃度可從常規劑量時的0.5μmol/L增加至100μmol/L，且阿糖胞易透過血-腦屏障，靜脈給葯其腦脊液中藥物濃度為血漿中的40%，而腦脊液中缺乏脫氨，高劑量阿糖胞治療時其阿糖胞活性代謝產物ArcCTP在腦脊液中水平可持續24小時。中樞神經系統毒性反應可表現為頭痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀和/或表現為眼震、輪替運動、共濟失調等小腦癥狀。隨著鞘內注射阿糖胞的應用，中樞及外周神經系統損傷的類型和程度也逐漸增加，主要表現為肢體運動無力(尤其下肢)、感覺異常、感覺缺失等，甚至偶可發生上行性脊髓病、腦病或化學性腦膜炎等嚴重不良反應。　　


長春新鹼　　
硫酸長春新鹼是一種具有抗有絲分裂特性的長春花鹼類硫酸鹽，由於其常規劑量缺乏骨髓移植的作用，經常與其他抗腫瘤藥物聯合，用於治療血液科惡性腫瘤和兒童肉瘤。硫酸長春新鹼通過聚集微管蛋白來實施其溶瘤作用，微管電白可干擾微小管聚集，從而引起有絲分裂周期在中期受阻。硫酸長春新鹼具有嚴重的神經毒性，但由於其幾乎不能透過完整的血-腦屏障，因此可用作靜脈用化療葯。　　
硫酸長春新鹼靜脈用藥后出現的神經毒性主要表現為較輕的可逆性損傷。最常見的癥狀為跟腱反射受抑制。其他癥狀還包括運動無力(尤其下肢)、感覺異常、感覺缺失以及自主神經功能受損，比如嚴重的便秘和排尿困難。另外，個別患者還可表現出由上行性腦脊髓病進展后引起的持續性呃逆。　　
長春新鹼神經損傷的機制尚不十分明確。一般來講，學者們認為長春新鹼的神經毒性作用主要是與長春新鹼和微管蛋白二聚體之間具有較強的親和力有關。微管蛋白二聚體可以阻止可溶性調節器與微管蛋白髮生聚合作用。長春新鹼與細胞結合，阻斷有絲分裂周期，導致細胞死亡。軸索微管蛋白的結構變化，囊泡蓄積和滑面內質網的斷裂，均可導致外周神經軸索運輸系統的損傷。除了最初的軸索損傷，雪旺細胞破壞后還可導致有髓神經纖維的繼發性脫髓鞘和軸索變性。另外，也不能排除長春新鹼對鈣通道的直接破壞作用。　　

據文獻報告，鞘內誤注0.5mg～2mg長春新鹼的患者雖經搶救后也最終死亡，個別存活病例的劑量未明確報告。經搶救后存活的病例臨床表現為下肢疼痛、無力，逐漸發展為完全下身麻痹，伴尿瀦留，並需要間斷性導尿。7年後其下肢運動功能仍不能恢復，並伴神經源性膀胱功能障礙。　　
鞘內誤注長春新鹼存活病例腦脊液生化檢查示髓磷脂鹼蛋白增多;影像學檢查顯示注射部位脊髓出現假彈性硬蛋白轉變或髓鞘完全假彈性硬蛋白轉變和髓鞘、軸索變性。部分因上行性麻痹死亡病例屍檢顯示小腦、大腦底部軟腦膜增厚，腦水腫伴側腦室對稱性擴張;小腦半球扁平;腦幹和脊髓明顯變軟;低位脊髓大量壞死，伴超過T9平面的脊髓標誌喪失和明顯出血。　　


順鉑　　
順鉑是治療腫瘤最有效的，但也是毒性最大的化療藥物之一。作為一種重金屬類抗腫瘤藥物，其主要的劑量限制性毒性作用常發生於腎臟，但隨著和利尿劑及甘露醇的聯合應用，　　
順鉑已成為治療睾丸癌和其他幾種以前藥物不能治療的腫瘤的一種非常有效的藥物。順鉑具有明顯的耳毒性作用，其腎毒性和耳毒性與劑量相關。聽力損傷往往表現為雙側可逆性，老年患者易於加重，各年齡段均可能發生毒性累積，如果用藥量過多，患者常永久性的損失高頻聽力，患者前庭功能往往正常。順鉑還可引起輕至中重度，以感覺為主的外周神經病變，尤其易於累及位置覺和震動覺感覺，個別病例可出現嚴重的共濟失調。