類風濕關節炎治療探討

　類風濕關節炎（RA）是一種發病機制尚不十分明確的自身免疫性疾病，有相當高的致殘率，而我國有非常龐大的類風濕關節炎患者群。目前，類風濕關節炎的治療藥物包括非甾體類抗炎藥、抗風濕藥、新型生物制劑等。此外，造血幹細胞移植和基因治療研究在近年來成為熱點。值得關註的是，近兩年開展的一系列關於新型生物制劑、基因治療的研究，在給治療領域帶來希望的同時，一些不盡理想甚至失敗的治療結果，其深層次的原因值得醫學界深入探討。

　　▲基因療法可能背了“黑鍋”

　　被寄予很大希望的基因療法在去年夏天因為一名婦女的死亡而蒙上陰影。於是，美國食品藥品管理局（FDA）下令暫停了導致此例死亡的被稱為“tgAAC94”的抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）藥物的有關臨床試驗，並調查其他28項使用腺相關病毒的基因療法試驗。這使社會公眾和醫學界對基因療法產生了極大的疑慮。值得關註的是，美國科研人員近期對此提出了新看法。美國華盛頓大學和西雅圖風濕病學會的Mease博士在不久前召開的美國風濕病學會（ACR）第71屆學術年會上指出，屍檢結果和對病毒傳遞的TNF-α抗體基因的基因組學分析表明，tgAAC94與患者死亡無直接的因果關系，組織胞漿菌感染和腹膜後間隙出血是真正的罪魁禍首。那名死亡婦女在接受tgAAC94治療幾天後出現低燒和疲倦，隨後病情惡化。組織樣本的基因組學分析表明，其膝部註射部位的tgAAC94濃度為50萬拷貝/微克，但其他組織則為30拷貝/微克，且各組織野生型腺相關病毒載體（AAV）拷貝處於較低或不可檢測水平。調查證實，tgAAC94並未受到組織胞漿菌或其他微生物汙染。該婦女患者也接受了阿達木單抗治療，TNF抗體水平並未升高。
　　美國梅奧醫療中心的Matteson博士也認為，基因療法不太可能與患者的死亡有關，但tgAAC94導致感染的可能性目前尚不能排除。類風濕關節炎患者即使未接受藥物治療，感染的風險也很高，當給予抗TNF抗體後，風險無疑會增加，問題的關鍵是基因療法是否會進一步增加感染風險。

　　該事件不禁讓人回想起1999年一名18歲誌願者接受基因治療後死亡的事件。由於該誌願者缺乏鳥氨酸脫羧酶，機體對腺病毒載體產生了嚴重的免疫反應。Mease博士說，tgAAC94使用的載體是安全的，這種載體用來輸送表達免疫球蛋白的基因靶向作用於TNF受體，其作用機制與阿達木單抗相似。試驗的另外嚴重不良反應事件是一例患者註射tgAAC94部位發生了膿毒性關節炎，其他患者則耐受性良好。Matteson博士透露，有關部門很可能將對tgAAC94的臨床試驗是否應該繼續的問題進行討論。

　　▲生物制劑的療效令人困惑

　　重組蛋白和單克隆抗體藥物的不斷湧現，的確給千百萬類風濕關節炎患者帶來了福音，但目前不少生物制劑的療效與治療的理想目標仍然有一定差距。據統計，接受TNF抑制劑治療的患者中約有60%未達到“真實的臨床應答”水平。多倫多大學的Keystone博士將“真實”定義為符合ACR50標準，即腫脹、觸痛關節計數和其他疾病嚴重度的客觀量度減少50%。除許多患者在初次治療時對TNF抑制劑不應答外，還存在二次治療失敗的問題，平均每年約有10%的患者不得不因此停藥。而研究顯示，最近獲批的名為“abatacept”的藥物和利妥昔單抗可用於經緩解病情類抗風濕藥（DMARDs）治療無效的患者。

　　美國斯坦福大學的Strand教授在ACR年會上表示，生物制劑的臨床療效讓人捉摸不透。由於它們在動物、體外模型與在人體上的作用機制可能不同，因此其療效及副作用難以預測。紐約大學、關節病醫院的Pincus博士也表達了同樣的憂慮：臨床試驗的結果通常與臨床藥物應用的表現大相徑庭，因此臨床試驗的結果不一定能應用於臨床實踐。他舉例說，有關DMARDs治療在進行到一年時，結果可能顯示受試生物藥物的療效無顯著差異，但將該試驗時間延長至5年，各藥物的療效差異則暴露無遺。另外，臨床試驗對個體的選擇條件非常嚴格，使得個體差異較小，這會影響到對藥物臨床應用表現的評估，因為入選標準會使95%的初選患者被排除，結果很可能是臨床試驗對象不具有廣泛性和代表性。此外，某些臨床試驗過分關註指標，例如腫脹和觸痛關節計數，而忽視了整體生命質量。Pincus博士推薦應用健康評定調查問卷（HAQ），“這只需花費不到一分鐘的時間，對於臨床實踐和臨床試驗都切實可行”。

　　盡管如此，Strand博士仍滿懷信心地說：“新的生物制劑有望為類風濕關節炎患者帶來新希望。Belimumab、atacicept、AMG623、B3-FCc和BR3-Fc等都處於早期臨床試驗階段，其療效與利妥昔單抗不同。而利妥昔單抗和abatacept是迄今為止被批準用於經TNF抑制劑治療無效的患者的僅有的兩種生物制劑。”多倫多大學的Keystone博士也介紹說，最近由歐洲和加拿大風濕病協會制訂的利妥昔單抗臨床應用指南指出，該藥可在對TNF抑制劑無效患者、B細胞淋巴瘤患者、結締組織病或自身免疫紊亂患者中應用；乙型肝炎患者屬於禁忌人群，因為利妥昔單抗可增加乙型肝炎病毒活性。利妥昔單抗的初次治療時間不應少於16周，患者初次治療有效但隨後惡化或疾病活動度未改善可被認為是複發。
　　▲新生物制劑研究值得期待

　　抗TNF-α藥物的出現是類風濕關節炎治療的重大進展。來自荷蘭萊頓大學醫學中心的研究人員在ACR年會上介紹的聚乙二醇化人TNF-α單克隆抗體Fab片段塞妥珠單抗（certolizumabpegol）的兩項III期臨床試驗表明，塞妥珠單抗與標準劑量（每周至少10毫克）的甲氨蝶呤聯用，可使類風濕關節炎患者的關節觸痛和腫脹癥狀顯著改善，同時疾病的進程也會延緩。其中一項名為“類風濕關節炎PID1”試驗的結果顯示，根據ACR50標準，近40%接受塞妥珠單抗+標準劑量的甲氨蝶呤治療的類風濕關節炎患者的癥狀獲得改善，而安慰劑+標準劑量甲氨蝶呤組的這一比例僅為7.6%，具有顯著性差異。類風濕關節炎PID2試驗則通過X射線衡量關節的破壞程度。其結果顯示，塞妥珠單抗+標準劑量甲氨蝶呤比單用甲氨蝶呤能更有效地阻止類風濕關節炎的進展。據該醫學中心的Heijde博士報道，塞妥珠單抗在人群中的耐受性良好，不良反應包括輕微的高血壓和背部疼痛。但是，與安慰劑相比，塞妥珠單抗可稍微增加感染和惡性腫瘤的發生率。他們下一步的研究將專註於塞妥珠單抗在早期類風濕關節炎患者中的療效。以往有許多試驗表明，應用抗TNF-α藥物越早，則長期療效越佳。

　　Heijde博士還介紹說，單克隆抗體家族中的後起之秀——denosumab能顯著延節炎患者骨侵蝕的進程。研究表明，densoumab可靶向作用於人核因子活化因子受體配體（RANKL），一年兩次皮下註射給藥即可。遺憾的是，該藥對骨間隙狹窄或類風濕關節炎臨床癥狀的療效並不顯著。Densoumab的主要適應證是骨質疏松癥，目前處於臨床試驗的後期階段。其對RANKL的親和力非常強。隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，denosumab與安慰劑一樣安全，無嚴重不良反應事件發生。由於類風濕關節炎是誘發骨質疏松癥的獨立危險因素，因此denosumab無疑可以起到“一石二鳥”的作用——既可以延緩骨質丟失，又可以預防骨侵蝕。然而，對於嚴重的類風濕關節炎患者，由於densoumab未能明顯改善臨床癥狀，因此需聯合應用其他抗風濕藥物，但聯合用藥的安全性需要進一步評價。
　　斯坦福大學開展的兩項III期臨床試驗都證實，一種已經在日本上市的、被用於治療罕見血管濾泡性淋巴結增生癥的新型白細胞介素-6（IL-6）抑制劑——tocilizumab能改善類風濕關節炎癥狀和疾病活動度。一項名為“dubbedTOWARD”的試驗顯示，采用tocilizumab治療（劑量為8毫克/千克，治療24周），38%的類風濕關節炎患者癥狀改善達到ACR50標準；另一項名為“OPTION”的試驗則表明，44%的患者應答達到ACR50標準。

　　斯坦福大學的Genovese博士興奮地說，IL-6的作用非常廣泛，包括激活T細胞和破骨細胞，促進B細胞的生長，這些均與類風濕關節炎密切相關。Tocilizumab是一種靶向作用於IL-6受體的單克隆抗體，而目前尚無其他作用於IL-6通路的藥物。臨床試驗表明，tocilizumab對經DMARDs治療無應答的患者有效。

　　維也納醫科大學的Smolen博士說，依靠目前已有的治療手段，仍然有超過50%的類風濕關節炎患者未達到50%的改善水平。健康評估問卷（HAQ）和36-整體健康調查問卷（SF-36）調查均提示，tocilizumab能有效提高類風濕關節炎患者的生活質量。兩項試驗證實，tocilizumab改善疲勞癥狀的功效是安慰劑的兩倍。但放射照相數據表明，tocilizumab對關節損傷無效。由於IL-6參與炎癥的各個環節，因此除類風濕關節炎外，tocilizumab還可能對其他炎癥性疾病有效。