第一次世界大戰後期，根據戰場上的經驗，美國遠征軍總司令潘興將軍提出了研發一種大口徑重機槍的要求，以便能夠對付戰場上越來越多的坦克及裝甲車輛，也可摧毀其他有防護的地面目標或軍用飛機。1917年7月，正式下達了研究任務。研製這樣的重型槍支的任務落到了著名槍械設計師約翰·白朗寧的身上（當時他與柯爾特兵工廠的合作比較多），而配套彈藥的研究則落到了溫徹斯特武器公司的身上（約翰·白朗寧原來的合作對象）。由於趕時間，溫徹斯特公司一開始是把.30-06槍彈按比例放大成.50口徑，但試驗中卻發現性能不如理想，不得不重新設計。
同時，白朗寧也在把.30-06口徑的M1917重機槍進行放大，設計出樣槍。但由於新彈未能及時提供，所以一直到1918年10月進行了第一次正式的試射（此前的試射都是單發）。試驗中共發射了877發，理論射速一分鐘約500發，槍口初速約700米/秒左右，這樣初速比潘興將軍提出的最低要求（820米/秒）低了許多的。另外初製樣槍也太重，連同槍架總重達72.7公斤。
一戰於1918年11月結束，不過.50機槍和槍彈則根據試驗結果而繼續改進。結果新式重機槍的結構在1921年才完成比較滿意的設計，正式定型為“ M1921 .50口徑機槍”（machine gun, .50 calibre, M1921），但事實上在1923年才正式定型，而且直到1925年才正式獲得採用。M1921水冷機槍主要用於步兵對付坦克和帶有裝甲鋼板防護的車輛，及海軍的防空武器。
M1921機槍實際上是.30-06口徑的白朗寧M1917機槍的放大型，也是採用水冷式槍管，彈鏈供彈，不同之處是增加了防止“走火”的後阻鐵和液壓緩衝器，為了便於雙手操作，把帶扳機的單個小握把改為兩個D型握把，扳機則改成下壓式的蝴蝶形狀設計。
白朗寧.50機槍的原型
1919年白朗寧在柯爾特工廠和.50機槍原型的合照
後來為了擴大該槍的使用範圍，使這種武器通用性更強，特別是為了使這種.50口徑機槍能用到飛機上，美國陸軍在1930年左右開始試驗略加改進的M1921A1機槍。關鍵的設計改變由陸軍兵器部的塞繆爾·格林博士（Samuel G. Green）負責，他重新設計了機匣，使它既可以安裝水冷套筒或風冷套筒，分別選擇水冷槍管或風冷槍管。他還研製了一個可自由選擇左邊或右邊供彈的受彈機，除此以外還有柯爾特公司的一些細節上的改進。這種試驗型最初被稱為T1機槍，略加改進後又研製了T2機槍。最後T2機槍被美國陸軍M1921A1重新命名為M2機槍。
M2機槍有3種型號，分別為水冷防空型、風冷地面型及風冷航空型。由於用途不同，冷卻手段也不同，所以這三種型號的射速也不相同。水冷防空型的射速為600～750發/分，風冷地面型為400～500發/分，風冷航空型則為750～850發/分。
風冷地面型由於槍管太輕而使得持續火力時間太短，所以在1933年左右又出現了重槍管型，這種武器又稱為“ M2重型槍管”或簡稱為M2HB，並且成為了地面型的標準型號。
為了提高彈頭初速，以增大侵徹能力和有效射程，在1937年先是改進了發射藥，使初速從2500fps提高到2700fps，在1940年又把彈頭重量從750格令改成710格令，這樣在36英寸槍管上的初速有2810fps。在1938年的時候，還把兩種地面型（M2HB和水冷型M2）的槍管長度從36英寸增加至45英寸。
早期的輕型槍管M2
重型槍管M2HB
M2系列，從上到下：水冷型，航空基本型，重型槍管型
M2系列機槍在第二次世界大戰期間大量使用。水冷防空型在戰艦上被大量使用；M2HB不僅配在M3三腳架上供步兵使用，也用作車載機槍及自行式高射機槍；而高射速的航空型M2更是各型戰鬥機、轟炸機的標準配備，因此需求量極大。美國的各企業和政府兵工廠從1941年至1945年間生產的各種型號的M2機槍近2百萬挺，其中超過40萬挺是在地面使用的M2HB。另外美國也把該槍援助給其他盟軍，例如二戰時的蘇軍裝備的美國援蘇的“謝爾曼”坦克和輕裝甲巡邏車上有些是安裝著DShK機槍，有些則是安裝M2HB機槍。
由於飛機的飛行速度一直在提高，空戰中射擊機會的時間越來越短，需要提高射速以便在短時間內發射大量彈藥形成密集的彈幕，去提高命中機會。所以在二戰期間陸軍兵器部開展了提高M2航空型射速的研究計劃，最後在二戰末期定型了射速提高到1200發/分的M3航空機槍。後來更是先後研製了射速達1500發/分的T34、T38等樣槍，二戰後又研製出射速高達2000發/分的T60樣槍。此外，由於裝甲部隊提出了.50口徑並列機槍的需求，又先後研製了縮短機匣的T164、T175和T176等樣槍。但這些樣槍都沒有定型和裝備部隊。
美國從1920年代開始，白朗寧.50口徑機槍（.50 BMG既是槍的名字，也是彈的名字）在二戰、韓戰、越南戰爭中都大量使用，直至在21世紀初期的伊拉克和阿富汗的軍事行動中仍在使用。M2系列重機槍的裝備時間已經大大超過其他的輕武器，包括.45 ACP口徑的M1911系列手槍（該槍在1980年代撤裝）。因此有些美 軍士兵稱其為“ Ma Deuce ，不過也有不少士兵按照其口徑將M2HB稱之為“ the fifty ”或“.50” （一般翻譯成“點五零機槍”，不過我也見過腦殘的翻譯叫“五十毫米機槍”）。
而在二戰結束後，白朗寧.50口徑機槍也在世界各地獲得廣泛採用，直至今天，北約成員國及其他國家仍然廣泛用於地面武器、車載武器和航空武器。這種武器至今在反步兵、無裝甲或輕裝甲車輛、船隻、輕型防禦工事和低空飛行的航空器方面仍然極為有效，目前美國和比利時仍在生產M2HB機槍及其衍生型，還有一些其他國家也在仿製這種武器。
二戰期間，由於急需大量的武器，因此生產M2系列的承包商很多，而現在在美國，生產M2HB的主要是通用動力公司所屬的薩科防務（SACO），以及美國軍械公司（US Ordnance），後者雖然才成立於1997年，但已經是美國政府主要的供應商之一。美國生產的M2HB既供應美軍，也通過FMS計劃賣給美國的伙伴國家。FN公司自1930年代就已經開始生產M2系列機槍，目前FN公司生產的M2HB雖然是供應其他其他國家，但其高射速航空型M3系列則被安裝在眾多美軍直升機上。
COLT（上）和RAMO（下）生產的M2HB機匣銘文
SACO生產的機匣銘文（William James提供）
另外，地面型的M2HB還具有手動單發的功能，這個功能對於機槍來說意義不大，但在韓戰和越南戰爭期間卻有個別狙擊手利用了這個功能，給M2HB裝上瞄準鏡作為應急的遠程狙擊武器。用M2HB狙擊，在1000米內有相當好的命中率，而且還創造過在2500至3000碼距離上的狙擊記錄。在加拿大和英國的狙擊手在阿富汗創造新紀錄之前，最遠距離的狙擊紀錄一直是由美國狙擊手用M2HB保持的。比如越戰期間海軍陸戰隊的卡羅斯·海斯卡克（Carlos Hathcock）就用一挺加裝了Unertl 10x瞄準鏡的M2HB完成了2286米的狙擊。
精挑細選出來的M2HB配合優選彈，單發射擊能散佈在3～4 MOA內，但即使是3 MOA，在1000碼距離上，散佈也能達到30英寸，是人體寬度的2倍。在這個距離上，好的射手命中率也只有50％。所以其實在朝鮮半島和越南戰爭中用M2HB狙擊時，命中率頂多也就一半，而那些超出2000碼的狙擊紀錄更是有不少運氣成份在內的。但7.62mm口徑的狙擊步槍在超出1000碼射程後穩定性就會大大降低，而.50 BMG在2、3公里內仍然能保持比較穩定的散佈，因此M2HB在超遠程狙擊方面的成功運用給了美軍以.50狙擊的啟發，因而研製了一系列的.50口徑遠程狙擊步槍。
在越南的卡羅斯·海斯卡克
不過，白朗寧.50口徑機槍也有其缺點，主要是零部件太多，維護困難，需要有經驗的人才能進行維修保養。而且槍管沒有快速更換功能，雖然本身射速不高，但在激戰中持續射擊後槍管還是會迅速升溫，但更換槍管卻是比較麻煩的事，而且每次更換槍管都使用專門的塞規去重新調整殼頭間隙（槍管尾與槍機端面的距離）。
美軍在1980年代曾希望研製新型機槍取代該槍，例如通用動力的M86機槍，但這些項目都擱置了。而在1970年代至1980年代，包括FN公司在內的好些企業都有研製過快速更換槍管（QCB）的試驗型，但都沒有被美軍採用。直到21世紀初，打算取代M2HB的新一代輕量化.50機槍XM312和XM806也由於射速過低等問題而不能被美軍完全接受，所以在2012年，美國陸軍決定把現有的M2HB都改裝成有QCB槍管的M2A1。
插入塞規準備調節殼頭間隙的M2HB
從左到右：M2HB、M2A1（QCB型）、以及打算取代M2系列的XM806
